☆ ☆☆☆☆考點9：注射劑的滅菌及無菌技術
1.概述
滅菌法是指用熱力或其他適宜方法將物質(zhì)中的微生物殺滅或除去的方法。藥劑學中滅菌的目的是既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用和用藥安全。滅菌是制劑制備中一項重要的操作，對注射液、眼用制劑等無菌制劑是不可缺少的環(huán)節(jié)。滅菌法分類如下：
2.物理滅菌法
（1）干熱滅菌法：是利用干熱空氣或火焰進行滅菌的方法。詳見下表所示：
�。�2）濕熱滅菌法：是在沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法，由于蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使菌體蛋白變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高得多。詳見下表所示：
�。�3）射線滅菌法。
�。�4）濾過除菌法：是指用濾過方法除去微生物的方法，是一種機械除菌法。一般選用孔徑0.22μm或0.3μm的微孔薄膜濾器或G6號垂熔玻璃漏斗。主要適用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等的滅菌。
3.D值
微生物的耐熱參數(shù)，系指一定溫度下，將微生物殺滅90%（即下降一個對數(shù)單位）所需的時間，以分鐘表示。D值大，說明該微生物耐熱性強。殺滅速度符合一級過程，即：
N=logN0－kt/2.303
式中：N0為原有微生物數(shù)目；N為滅菌時間為t時殘存的微生物數(shù)目；k為殺滅速度常數(shù)。
4.Z值
滅菌的溫度系數(shù)，系指某一種微生物的D值減少到原來的1/10時（即下降一個對數(shù)單位時），所需升高的溫度值（℃），通常取10℃。在一定溫度范圍內(nèi)（100℃～138℃）lgD與溫度T之間呈直線關系。
5.F值
F值的數(shù)學表達式如下：
F=△t∑10（T-T0）/Z
式中：△t是測量被滅菌物料溫度的時間間隔，一般為0.5～1.0分鐘；T是每個時間間隔△t所測得的被滅菌物料的溫度；T0是參比溫度。
根據(jù)表達式，F(xiàn)值為在一系列溫度T下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果，與在參比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時，T0溫度下所相當?shù)臏缇鷷r間（以min為單位），即整個滅菌過程效果相當于T0溫度下F時間的滅菌效果。F值常用于干熱滅菌。
6.F0值
F0值的數(shù)學表達式如下：
F0=△t∑10（T-121）/10
在濕熱滅菌時，參比溫度定為121℃，Z值為10℃。F0值為一定滅菌溫度（T）、Z為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產(chǎn)生的 滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間（min）。也就是說，不管溫度如何變化，t分鐘內(nèi)的滅菌效果相當于溫度在121℃下滅菌F0分鐘的效果，即它把所有溫度下滅 菌效果都轉(zhuǎn)化成121℃下滅菌的等效值。F0值只用于熱壓滅菌。
7.化學滅菌法
化學藥劑滅菌法是用化學藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。氣體滅菌法為利用環(huán)氧乙烷等殺菌性氣體進行殺菌的方法。常用甲醛蒸氣、丙二醇蒸氣、三甘醇、過醋酸蒸氣進行操作室內(nèi)的滅菌。藥液法是利用藥液殺滅微生物的方法。
8.無菌操作法
無菌操作法是把整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。在藥物制劑中，將一些不耐熱的藥物制成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等時，往往采用無菌操作法制備。
☆ ☆☆☆考點10：輸液
1.輸液的概念
輸液是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液。它是注射劑的一個分支。
2.輸液的質(zhì)量要求
�。�1）除無菌外，輸液還必須無熱原。
�。�2）pH值盡量與血漿等滲，若因穩(wěn)定性等原因，可允許在4～9范圍內(nèi)。
�。�3）滲透壓應為等滲或偏高滲，不能用低滲溶液輸入靜脈內(nèi)。
（4）不得添加抑菌劑。
�。�5）澄明度符合要求。
3.輸液的種類
（1）電解質(zhì)輸液。用于補充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。
�。�2）營養(yǎng)輸液。糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人的三大營養(yǎng)成分，而營養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，營養(yǎng)輸液主要有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液、微量元素和維生素輸液等。
�。�3）血漿代用液。血漿代用液在有機體內(nèi)具有代替血漿的作用，但不能代替全血，除符合注射劑有關質(zhì)量要求外，代血漿應不妨礙血型試驗，不妨礙紅細 胞的攜氧功能，在血液循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)，可保留較長時間，易被機體吸收，不得在臟器組織中蓄積。膠體輸液是主要的血漿代用液。最常用的有右旋糖酐注射液、羥乙基 淀粉注射液（706代血漿）、409代血漿等。
4.輸液的制備
輸液配制，通常加入0.01%～0.5%的針用活性炭，活性炭有吸附熱原、雜質(zhì)和色素的作用，并可作助濾劑。輸液的濾過方法與普通注射液基本相 同，多采用加壓過濾法，并用微孔濾膜精濾，最后采用旋轉(zhuǎn)式自動灌封機等設備完成灌封過程。常用濾膜孔徑為0.65μm或0.8μm，或用加壓三級（砂棒- G3濾球-微孔濾膜）過濾裝置。
5.輸液存在的問題及解決方法
（1）細菌污染。是輸液染菌的原因，主要是由于生產(chǎn)過程中嚴重污染、滅菌不徹底、瓶塞不嚴松動、漏氣等造成。
（2）熱原反應。輸液的熱原反應臨床上時有發(fā)生。使用過程中的污染應當引起注意。因此，一方面要加強生產(chǎn)過程的控制，同時還要重視使用過程中的污染。
�。�3）澄明度與微粒的問題。微粒產(chǎn)生的原因是多方面的，包括工藝操作；橡膠塞與輸液容器質(zhì)量不好；原輔料質(zhì)量對澄明度有顯著影響等。
☆ ☆☆☆考點11：注射用無菌粉末和凍干制品
1.概述
注射用無菌粉末簡稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，他們不能制成水溶性注射劑，更不能在溶液中加熱滅菌等，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A）等生物制劑，均須制成注射用無菌粉末。
2.注射用冷凍干燥制品
冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。冷凍干燥的優(yōu)點是：
�。�1）不耐熱藥物可避免因高熱而分解變質(zhì)；
（2）所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復藥液原有的特性；
�。�3）含水量低，一般在l%～3%范圍內(nèi)，同時干燥在真空中進行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存；
�。�4）產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其他方法生產(chǎn)者少，因為污染機會相對減少；
�。�5）產(chǎn)品劑量準確，外觀優(yōu)良。冷凍干燥制品不足之處，例如溶劑不能隨意選擇，需特殊設備，成本較高。
3.注射用無菌分裝產(chǎn)品
將符合注射用要求的藥物粉末在無菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而成。要求測定藥物的熱穩(wěn)定性、臨界相對濕度、粉末晶型、粉末的松密度（比容）等。