☆ ☆☆☆考點(diǎn)2：藥物的胃腸道吸收及其影響因素
1.藥物在胃腸道的吸收
吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。除血管內(nèi)給藥（例如靜脈注射給藥）不涉及吸收過(guò)程以外，非血管內(nèi)給藥（如胃腸道給藥、肌內(nèi)注射、透皮給藥等）都存在吸收過(guò)程。
胃腸道由胃、小腸和大腸三部分組成。胃的表面積較小，但一些弱酸性藥物可在胃中吸收。液體劑型能與胃壁很好地接觸，有利于藥物通過(guò)胃黏膜上皮細(xì) 胞，故吸收較好�？诜幬镌谖竷�(nèi)的停留過(guò)程中大部分可被崩解，分散或溶解，對(duì)制劑的生物利用度有重要貢獻(xiàn)。藥物在胃中的吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。
小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，長(zhǎng)度6～7m，直徑4cm.小腸表面有環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛，故吸收面積很大，約為70m2，其中絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，因此小腸（特別是十二指腸）是藥物、食物等吸收的主要部位。
大腸包括盲腸、結(jié)腸和直腸。大腸無(wú)絨毛結(jié)構(gòu)，表面積小，對(duì)藥物的吸收不起主要作用。結(jié)腸段藥物降解酶較少，活性較低，有可能是蛋白質(zhì)多肽類(lèi)藥物吸 收較理想的部位。直腸下端接近肛門(mén)部分，血管相當(dāng)豐富，是直腸給藥（如栓劑）的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動(dòng)擴(kuò)散為主，兼有胞飲和吞噬作用。
2.影響藥物在胃腸道吸收的生理因素
（1）胃腸液成分與性質(zhì)對(duì)吸收的影響。胃pH為1～3，十二指腸pH為4～5，空腸和回腸pH為6～7，大腸pH為7～8，藥物及病理狀況會(huì)使胃腸道pH發(fā)生變化。
胃液的pH約1.0左右，有利于弱酸性藥物吸收。小腸的pH通常為5～7，有利于弱堿性藥物的吸收。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物是在特定部位由載體或酶促系統(tǒng)進(jìn)行的，一般不受消化道pH變化的影響。
�。�2）胃排空對(duì)吸收的影響。胃內(nèi)容物從胃幽門(mén)部排至小腸上部稱(chēng)為胃排空。胃排空速率與內(nèi)容物的物理性狀和化學(xué)組成有關(guān)。胃內(nèi)容物體積�。ㄈ缈崭� 時(shí)）、黏度低，滲透壓低時(shí)，一般胃排空速率較大；液體食物比固體食物的胃排空快；胃內(nèi)食物成分的排空時(shí)間順序?yàn)�，碳水化合物＜蛋白質(zhì)＜脂肪�；旌鲜澄�，全 部排空需4～6小時(shí)；十二指腸潰瘍或胃酸過(guò)高時(shí)比正常人快；右側(cè)向下臥睡時(shí)比左側(cè)向下臥睡排出快；服用某些抗膽堿藥物、抗組織胺藥物時(shí)，胃排空慢。
胃排空的快慢，對(duì)藥物消化道中的吸收有一定影響。胃排空加快，藥物到達(dá)小腸部位時(shí)間縮短，吸收快，生物利用度提高，出現(xiàn)藥效時(shí)間也快。少數(shù)主動(dòng)吸 收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，胃排空速度快，大量的核黃素同時(shí)到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)到飽和，因而只有一小部分藥物被吸收；若飯后服用，胃排 空速率小，到達(dá)小腸吸收部位的核黃素量少，且連續(xù)不斷的轉(zhuǎn)運(yùn)到吸收部位，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)不致產(chǎn)生飽和，使吸收量增加。
�。�3）胃腸道蠕動(dòng)對(duì)吸收的影響。胃的運(yùn)動(dòng)包括全胃性的緊張性收縮及向前推進(jìn)的蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)。胃蠕動(dòng)可使食物與藥物充分混合，同時(shí)有粉碎和攪拌作用，使與胃黏膜充分接觸，有利于胃中藥物的吸收，將內(nèi)容物向十二指腸方向推進(jìn)。
小腸的固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收黏膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。一般藥物與吸收部位的接觸時(shí)間越長(zhǎng)，吸收愈好。小腸運(yùn)動(dòng)的快慢和正常與否直接影響藥物通過(guò)的速率，從而影響藥物的吸收過(guò)程。
�。�4）循環(huán)系統(tǒng)對(duì)吸收的影響。由胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟中豐富的酶系統(tǒng)對(duì)經(jīng)過(guò)的藥物具有強(qiáng)烈的代謝作用，有些藥物大部分受到代謝，在進(jìn)入體循環(huán)前就受到較大損失。即所謂的藥物"首關(guān)作用".
血流量可影響胃的吸收速度，飲酒的同時(shí)服用苯巴比妥，其吸收量增加。
藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)也是藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的重要途徑之一。淋巴液最后也進(jìn)入全身循環(huán)，經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)肝臟，不受肝臟首關(guān)作用的影響，因而對(duì)在肝臟中首關(guān)作用強(qiáng)的藥物及一些抗癌藥，定向淋巴系統(tǒng)吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)有很大的臨床意義。
�。�5）食物對(duì)吸收的影響。食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會(huì)推遲吸收；食物可能延遲固體制劑的崩解與藥物的溶出；食物存在還可增加胃腸道內(nèi)容物的黏度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴(kuò)散，也會(huì)使吸收變慢。
3.影響藥物在胃腸道吸收的劑型因素
（1）藥物的解離度、脂溶性等理化性質(zhì)對(duì)吸收的影響。胃腸上皮細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)為脂質(zhì)雙分子層，對(duì)于以被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制吸收的藥物，膜猶如一個(gè)脂質(zhì)屏障。 未解離型的有機(jī)弱酸和有機(jī)弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，因此消化道內(nèi)已溶解藥物的吸收速度常會(huì)受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小 的影響，由于非解離型和解離型的比例與環(huán)境的pH直接相關(guān)。同時(shí)，脂溶性又與藥物的油/水分配系數(shù)有關(guān)。這種以油水分配系數(shù)和解離狀況決定藥物吸收的假 說(shuō)，被稱(chēng)為pH分配假說(shuō)。
除了強(qiáng)堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說(shuō)相當(dāng)一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH分配假說(shuō)相吻合。一般情況 下，小腸中的吸收比pH分配假說(shuō)預(yù)測(cè)的值要高。其原因主要是腸黏膜具有巨大的表面積，另外解離型藥物也能通過(guò)細(xì)胞膜上的含水微孔以及細(xì)胞旁路通道吸收。對(duì) 于兩性藥物，則在等電點(diǎn)的pH時(shí)吸收最好。
�。�2）藥物的溶出速度對(duì)吸收的影響。固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑等口服時(shí)，必須先經(jīng)過(guò)崩解、釋放、溶解后，才可能被上皮細(xì)胞膜吸收。尤其對(duì)難溶 性藥物或溶出速度很慢的藥物及其制劑，藥物從固體制劑中的釋放溶出很慢，其溶出過(guò)程往往成為吸收過(guò)程的限速階段，即藥物的吸收速度受藥物在體內(nèi)的溶出速度 所支配。另外，粒子大小、多晶型、溶劑化物及成鹽對(duì)藥物溶出速度都有所影響。
�。�3）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性對(duì)吸收的影響。某些藥物由于胃腸道的pH、消化道中的細(xì)菌以及消化道內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，往往會(huì)降解或失活而不能口服給藥，只能采用注射或其他途徑給藥。如硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下給藥的方法。醫(yī).學(xué).全.在.線.網(wǎng).站.提供
利用腸溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不穩(wěn)定藥物的降解和失活。制成藥物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨芐青霉素在pH=1時(shí)半衰期為5小時(shí)，在胃酸中較穩(wěn)定，可口服給藥。
�。�4）藥物的具體劑型、給藥途徑對(duì)吸收的影響。劑型與吸收的關(guān)系可以分為藥物從劑型中釋放-溶解及藥物通過(guò)生物膜吸收兩個(gè)過(guò)程。前一個(gè)過(guò)程以劑型因素為主，后一個(gè)因素以生理因素為主，兩者是緊密相關(guān)的。
一般認(rèn)為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片劑。
片劑是應(yīng)用最廣泛的劑型之一，也是生物利用度問(wèn)題最多的劑型之一。主要原因是制備過(guò)程中加入較多輔料以及壓片時(shí)減少了藥物的有效表面積，從而減慢 了藥物從片劑中釋放-溶出的速度。影響片劑中藥物吸收的劑型因素有：片劑的處方組成、片劑的崩解度、溶出與釋放、藥物顆粒的大小、晶型、pKa及脂溶性 等。
片劑的劑型因素包括藥物本身的理化性質(zhì)和片劑輔料對(duì)片劑的崩解、溶出過(guò)程的影響。片劑制劑工藝過(guò)程如制粒、壓片的壓力、包衣等對(duì)片劑的溶出都有影響。片劑長(zhǎng)期貯存后，物理化學(xué)性質(zhì)會(huì)發(fā)生改變，也影響有效性。