☆ ☆☆考點(diǎn)4：藥物的分布、代謝和排泄
1.藥物的分布
藥物的分布是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器組織（包括靶組織）中的過程。
藥物在體內(nèi)分布后的血藥濃度與藥理作用有密切關(guān)系，不僅決定著藥物作用的強(qiáng)度、速度、持續(xù)時(shí)間，還關(guān)系到藥物在組織的蓄積和毒副作用等安全性問題，故往往根據(jù)血藥濃度來判斷藥效。
�。�1）影響分布的因素
�、袤w液循環(huán)速度與血管透過性的影響。吸收的藥物通過血液循環(huán)向體內(nèi)各組織分布。藥物穿過毛細(xì)血管壁的速度快慢，主要取決于血液循環(huán)的速度，其次為毛細(xì)血管壁的通透性。
藥物必須先從毛細(xì)血管中滲出，才能從循環(huán)系統(tǒng)向組織轉(zhuǎn)移。毛細(xì)血管壁是具有微孔的類脂質(zhì)屏障，管壁很薄，未與血漿蛋白結(jié)合的游離型藥物及分子量在200～800的小分子藥物很容易透過毛細(xì)血管壁。隨著藥物分子量增大，膜孔透過性變小。
�、谘獫{蛋白結(jié)合。藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合后，不能透過血管壁向組織轉(zhuǎn)運(yùn)，不能經(jīng)肝臟代謝，也不能由腎小球?yàn)V過。只有藥物的游離型分子才能從血液向組織轉(zhuǎn) 運(yùn)，并在作用部位發(fā)揮藥理作用，進(jìn)而進(jìn)行代謝和排泄。故藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度，其次也與該藥物和組織結(jié)合的程度有關(guān)。
藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種可逆過程，有飽和現(xiàn)象。藥物與蛋白結(jié)合也是藥物貯存的一種形式。藥物與血漿蛋白可逆性結(jié)合，能降低藥物的分布與消除速度，使血漿中游離型藥物保持一定的濃度和時(shí)間，不致因很快消除而作用短暫。
藥物與蛋白結(jié)合的除了受藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白質(zhì)的親和力及藥物相互作用等因素影響外，還與動(dòng)物種差、性別差異、年齡差異以及病理狀態(tài)等因素有關(guān)。
�、劢M織結(jié)合與蓄積。藥物在體內(nèi)的選擇性分布，除決定于生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)特性外，不同組織對(duì)藥物親和力的不同也是重要原因之一。除血漿蛋白外，其他組織 細(xì)胞內(nèi)存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及多糖類等高分子物質(zhì)，亦能與藥物發(fā)生非特異性結(jié)合，這種結(jié)合與藥物和血漿蛋白結(jié)合的原理相同。一般組織結(jié)合也是可 逆的，藥物在組織與血液間仍保持著動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。
當(dāng)藥物對(duì)某些組織具有特殊親和性時(shí)，該組織往往起到儲(chǔ)庫(kù)的作用。此時(shí)，藥物進(jìn)入組織的速度大于從組織中解脫進(jìn)入血液的速度。如藥物連續(xù)使用，該組織中藥物濃度有逐漸上升的趨勢(shì)，這種現(xiàn)象稱為蓄積。
（2）淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。血液循環(huán)與淋巴循環(huán)共同構(gòu)成體循環(huán)，由于血流速度比淋巴流速快200～500倍，故藥物主要通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)。但藥物的淋巴 系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，在以下情況也是十分重要的：①某些特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴系統(tǒng)；②傳染病、炎癥、癌轉(zhuǎn)移等使淋巴系統(tǒng)成為靶組織 時(shí)，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)；③淋巴循環(huán)可使藥物不通過肝臟從而避免首關(guān)作用。
�。�3）血腦屏障與胎盤屏障。藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，取決于該藥物在pH 7.4時(shí)的分配系數(shù)和解離度。在血漿pH為7.4時(shí)，弱酸性藥物主要 以解離型存在，而弱堿性藥物主要以非解離型存在，一般說來，弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)。除了藥物在血液中的解離度和油/水分配系數(shù)外，藥物與血漿蛋白結(jié) 合程度也能在一定程度上影響血液一腦脊液間的藥物分配，但只有藥物的親脂性才是藥物能否透過血腦屏障的決定因素。
在母體循環(huán)系統(tǒng)與胎兒循環(huán)系統(tǒng)之間，存在著胎盤屏障。胎盤屏障對(duì)母體與胎兒間的體內(nèi)物質(zhì)和藥物交換，起著十分重要的作用。胎盤屏障的性質(zhì)與其他生 物膜相似，胎盤作用過程類似于血腦屏障。胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制包括被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因?yàn)樘旱哪X組織和其他組織相比尚未成熟，血腦屏障也同樣尚未成熟，因此許 多藥物易于透入胎兒腦內(nèi)。大部分藥物以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過胎盤。非解離型藥物脂溶性越大，越易透過。分子量600以下的藥物，容易透過胎盤，分子量1000以上 的水溶性藥物，已難以透過。脂溶性低、高度離子化的物質(zhì)如季銨鹽類轉(zhuǎn)運(yùn)極少。
2.藥物的代謝
藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化的過程，即是在酶參與之下的生物轉(zhuǎn)化過程。參加藥物代謝的酶通常分為微粒體酶系（主要存在于肝臟）和非微 粒體酶系（存在于肝、血液及其他組織）。藥物的代謝產(chǎn)物通常比原藥物的極性增大、水溶性增強(qiáng)、更適于腎臟排泄和膽汁排泄。多數(shù)藥物代謝后其活性減弱或失去 活性，但也有些藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)變成藥理活性物質(zhì)。藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)稱為活化過程，例如可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡等。
藥物代謝主要在肝臟內(nèi)進(jìn)行。代謝過程通�？煞譃閮蓚�(gè)階段：第一階段是藥物分子被氧化、羥基化、開環(huán)、還原或水解，結(jié)果使藥物結(jié)構(gòu)中引入了羥基、氨 基、亞氨基或羧基等極性基團(tuán)。第二階段往往是結(jié)合反應(yīng)，即上述的極性基團(tuán)與體內(nèi)的某些成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、醋酸等結(jié)合成葡萄糖醛酸甙、硫酸酯 或乙�；锏龋M(jìn)一步增加了藥物的極性和水溶性，使其容易從腎臟排泄。藥物代謝也可能在其他部位如血漿、體液或腸道等處發(fā)生。醫(yī)學(xué)全.在線網(wǎng).站.提供
口服制劑在吸收過程和吸收后進(jìn)入肝轉(zhuǎn)運(yùn)至體循環(huán)過程中，部分藥物被代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為"首關(guān)效應(yīng)".有首關(guān)效應(yīng)的藥 物生物利用度低。自消化道吸收的藥物由門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)，有的藥物隨膽汁排出，有的藥物被酶轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物。這種在肝細(xì)胞內(nèi)隨膽汁排出和由藥酶 轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物的藥物比例稱肝提取率，它是指藥物通過肝臟由門靜脈血清除的分?jǐn)?shù)，肝提取率介于0～1之間。
影響藥物代謝的因素有給藥途徑、給藥劑量和劑型、酶抑或酶促作用、合并用藥，以及生理因素（如性別、年齡、種族、個(gè)體、疾病、飲食等差別）等。
3.藥物的排泄
排泄是指體內(nèi)原型藥物或其代謝物排出體外的過程。腎是藥物排泄的主要器官，其次是膽汁排泄。還可經(jīng)乳汁、唾液、呼氣、汗腺等排泄，但排泄量很少。
�。�1）腎臟排泄。腎臟是人體排泄藥物及其代謝物的最重要器官。藥物的腎排泄是指腎小球?yàn)V過、腎小管分泌和腎小管重吸收的總和。
�。�2）膽汁排泄。除腎臟排泄外，原形藥物及其代謝物也可能由膽汁排泄。向膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物也是一種通過細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)象。轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制也有被動(dòng)擴(kuò)散和主 動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)等。從膽汁被動(dòng)擴(kuò)散排泄的藥物，它的擴(kuò)散速度受藥物分子大小、脂溶性等因素影響。當(dāng)藥物分子上存在極性強(qiáng)的基團(tuán)時(shí)，膽汁排泄量就較多；分子量在 500左右的藥物有較大的膽汁排泄率。膽汁排泄的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)從膽汁排泄的藥物，隨著投藥量的增大，血藥濃度上升，達(dá) 到飽和現(xiàn)象后，血液中藥物的消除時(shí)間隨著投藥量的增加而延長(zhǎng)。
腸肝循環(huán)是指在膽汁中排出的藥物或代謝物，在小腸中轉(zhuǎn)運(yùn)期間重新吸收而返回門靜脈的現(xiàn)象。有腸肝循環(huán)的藥物在體內(nèi)能停留較長(zhǎng)的時(shí)間。這類藥物若與某些藥物合用，或改變制劑工藝，或因病理原因使腸肝循環(huán)情況發(fā)生變化，立即會(huì)影響到藥效和毒性。