☆☆☆☆考點3：先導化合物優(yōu)化的一般方法
1.生物電子等排體的應用
�。�1）生物電子等排體的含義。凡具有相似的物理及化學性質，并能產(chǎn)生相似、相關或相反生物活性的取代基，當這些基團或取代基的外電子層相似或電子云密度有相似分布，而且分子的形狀相似時，即可稱作生物電子等排體。
（2）生物電子等排體的分類。分為兩類：①經(jīng)典電子等排體；②非經(jīng)典電子等排體。
（3）經(jīng)典電子等排體
�、僖粌r原子或基團：-CH3，-NH2，-OH，-F；
�、诙䞍r原子或基團：-CH2-，-NH-，-O-，-S-；
�、廴齼r原子或基團：-CH=，-N=；
�、芩膬r原子或基團：=C=，=Si=；
�、莪h(huán)等價物：-CH=CH-，-S-.
�。�4）代表性非經(jīng)典電子等排體。非經(jīng)典電子等排體結構差別往往很大，但可產(chǎn)生相同生物活性。例如，抗腫瘤藥物氟尿嘧啶、巰嘌呤的設計。
2.前藥原理的應用
�。�1）前藥的含義。將有活性的原藥經(jīng)結構改造變成無藥理活性的化合物，在進入體內(nèi)后經(jīng)代謝釋放出原藥并產(chǎn)生預期的藥理作用，無藥理活性的化合物稱作前體藥物（前藥）。
�。�2）前藥的類型
①形成酯基的前藥。為前藥中最常見的類型，進入體內(nèi)后在酯酶催化下水解出原藥。含有羧基或羥基的藥物可通過與醇或羧酸反應制成酯類前藥。例如貝諾酯、丙酸睪酮、維生素E醋酸酯、氟奮乃靜庚酸酯、琥乙紅霉素等。醫(yī)學 全在.線提供www.med126.com
②形成酰氨基的前藥。含氨基的藥物可形成酰胺型前藥，進入體內(nèi)后在肽酶催化下水解出原藥。例如美法侖的前藥氮甲等。
�、坌纬蓙啺被那八�。由氨基與羰基經(jīng)脫水反應形成亞氨基（-N=C=）制成，進入體內(nèi)后在酸性條件水解釋放出原藥。
�。�3）前藥的用途。①增加藥物的溶解度；②促進藥物的吸收；③增強藥物的穩(wěn)定性；④降低毒副作用；⑤延長作用時間；⑥消除藥物不適宜的性質，使患者容易接受。
3.硬藥和軟藥原理
�。�1）硬藥。是指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結構特征的化合物，在體內(nèi)不易發(fā)生代謝或化學轉化，不免產(chǎn)生不必要的毒性代謝產(chǎn)物，以增加藥物的活性。臨床應用的硬藥很少。
�。�2）軟藥。本身有活性的藥物，進入體內(nèi)后經(jīng)已預知和可控的代謝途徑很快失活，并生成對人體無毒副作用的代謝物而排出體外。
（3）軟藥和前藥的區(qū)別。軟藥本身有活性，體內(nèi)代謝后失活；前藥本身無活性，體內(nèi)代謝后釋放出活性化合物。
☆ 考點4：定量構效關系
1.定量構效關系（QSAR）
為在新藥研究中使用的一種方法，是用一定的數(shù)學模型對藥物分子的化學結構與生物活性間的關系加以定量解析，并確定出結構與活性之間的量變規(guī)律，為藥物的進一步結構優(yōu)化指明方向。
2.定量構效關系所使用的參數(shù)
（1）生物活性參數(shù)：半數(shù)有效量（ED50）、半數(shù)致死量（LD50）、半數(shù)抑制濃度（LC50）；
�。�2）結構參數(shù)：電性參數(shù)，Hammett常數(shù)（σ）、Taft常數(shù)（σ*）、解離常數(shù)（pKa）；
（3）疏水性參數(shù)：脂水分配系數(shù)（P）、疏水性常數(shù)（π）；
�。�4）立體參數(shù)：立體參數(shù)（Es）、分子折射率（MR）、Verloop多維立體參數(shù)。
3.Hansch方程
是定量構效關系研究中最常使用的數(shù)學模型；Hansch方法所處理的是分子的二維結構，通常稱為2D-QSAR；這種方法只考慮到藥物與生物大分子的作用位點，沒有考慮到構效的變化和動態(tài)過程，只選用了化合物的理化參數(shù)，無法解釋產(chǎn)生生物活性的本質。