☆☆☆☆考點(diǎn)2：藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的基本方法
1.酯化和酰胺化修飾
�。�1）含有羧基藥物的修飾：常采用酯化和酰胺化修飾。例如，氨芐西林制成匹氨西林、頭孢呋辛制成頭孢呋辛酯、阿司匹林與撲熱息痛成酯得到貝諾酯等。羧基的酯化修飾是一種前藥修飾，是羧酸藥物的前藥。
（2）含羥基的藥物修飾：常采用酯化修飾。例如，維生素A和維生素E容易被氧化，形成維生素A醋酸酯和維生素E醋酸酯后性質(zhì)穩(wěn)定。此外，還有氟奮乃靜的庚酸和癸酸酯、氯霉素的棕櫚酸酯、紅霉素的琥珀酸單酯、克林霉素的棕櫚酸酯、睪酮的丙酸酯等。
�。�3）含有氨基藥物的修飾：常采用酰胺化修飾。例如，抗腫瘤藥美法侖的氨基被甲�；玫降祝碳ば韵陆�，抗結(jié)核藥對(duì)氨基水楊酸的氨基被苯甲�；�，穩(wěn)定性增加。
2.成鹽法
酸堿性藥物可制成鹽類，使藥物水溶性升高，穩(wěn)定性增大，以及減少藥物的刺激性。
（1）酸性藥物成鹽：酸性藥物除通常的有機(jī)羧酸外，還包括含有磺酸基、磺酰氨基、磺酰亞氨基、酚羥基或烯醇式羥基、酰亞氨基及酰脲等的藥物。例 如，青霉素及頭孢菌素類羧酸的鈉鹽、水楊酸的鈣鹽、降血脂藥普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉等；磺胺類抗菌藥含有磺酰氨基，可與堿成鹽，例如磺胺嘧啶的銀鹽和鋅 鹽，可用于抗綠膿桿菌感染。巴比妥類和苯妥英的結(jié)構(gòu)分別屬于丙二酰脲和乙內(nèi)酰脲類，可制巴比妥鈉和苯妥英鈉，使水溶性增大，方便注射使用。維生素C結(jié)構(gòu)中 的連二烯醇結(jié)構(gòu)，可制成鈉鹽得到維生素C鈉，便于注意使用。
（2）堿性藥物�？芍瞥蔁o機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。例如，抗過敏藥氯苯那敏和抗高血壓藥依那普利的馬來酸鹽、合成肌肉松弛藥阿曲庫(kù)銨的苯磺酸鹽、阿托品的硫酸鹽、嗎啡的鹽酸鹽、毛果云香堿的硝酸鹽以及芬太尼的枸櫞酸鹽等。
3.其他修飾法
�。�1）為提高地西泮的水溶性，將地西泮開環(huán)，再與賴氨酸形成酰胺，得到Ro-7355，其水溶性大大高于地西泮，可注射使用。Ro-7355進(jìn)入體內(nèi)后，可被體內(nèi)廣泛存在的肽酶催化水解，脫去賴氨酸并進(jìn)一步關(guān)環(huán)生成地西泮，發(fā)揮鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用。
�。�2）維生素B1為季銨鹽的鹽酸鹽，水溶性較大，口服吸收差。將維生素B1的噻唑環(huán)打開，再形成二硫化物，可制得優(yōu)硫胺和呋喃硫胺，兩者脂溶性高于維生素B1，口服吸收快速完全，在體內(nèi)可重新形成維生素B1.臨床將優(yōu)硫胺和呋喃硫胺稱作長(zhǎng)效的維生素B1.
☆ 考點(diǎn)1：先導(dǎo)化合物在藥物發(fā)現(xiàn)過程中的重要性
1.新藥的研制和開發(fā)關(guān)鍵的任務(wù)是尋找先導(dǎo)化合物
在先導(dǎo)化合物的基礎(chǔ)上經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造、優(yōu)化和設(shè)計(jì)，最終發(fā)現(xiàn)活性高、毒副作用低的適用于臨床的藥物。沒有先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，就沒有藥物的發(fā)現(xiàn)。
2.先導(dǎo)化合物的含義
又稱為原型物，有一定藥理作用，但存在諸如活性較弱、毒副作用較大、穩(wěn)定性不好、選擇性差或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不佳等缺點(diǎn)的化合物。這些先導(dǎo)化合物不能直接作為藥物使用，但可以以此為基礎(chǔ)經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾和改造達(dá)到藥用目的。
☆ ☆☆考點(diǎn)2：先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的途徑
1.從天然物中篩選和發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物
�。�1）從植物中發(fā)現(xiàn)
①天然活性產(chǎn)物青蒿素生物利用度低，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到二氫青蒿素、蒿甲醚等；
�、趶奶窖笞仙贾邪l(fā)現(xiàn)紫杉醇，但水溶性差，后經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到紫杉特爾，水溶性明顯提高；
③從喜樹中分離得到喜樹堿，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾，得到抗腫瘤伊立替康和拓?fù)涮婵怠?/P>
（2）從微生物發(fā)酵中發(fā)現(xiàn)。頭孢菌素C是頭孢菌屬真菌產(chǎn)生的代謝物，抗菌活性低，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到眾多的活性好可口服的半合成頭孢菌素類藥物。
�。�3）從人體內(nèi)活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)。黃體酮為內(nèi)源性孕激素，作用時(shí)間短，不能口服。經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到甲羥孕酮和甲地孕酮，作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)。
2.以生物化學(xué)或病理學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物
在非甾體抗炎藥的研究過程中，人們發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕癥患者體內(nèi)色氨酸代謝水平異常，為此設(shè)計(jì)出色氨酸結(jié)構(gòu)類似物，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到吲哚美辛。
3.從藥物的代謝物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物
例如，磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)過程。最初人們?cè)趯ふ铱咕幍倪^程中發(fā)現(xiàn)百浪多息有抗葡萄球菌作用，但它在體外無活性，只有在體內(nèi)才產(chǎn)生抗菌作用。后發(fā) 現(xiàn)，百浪多息在體內(nèi)還原代謝生成磺胺才產(chǎn)生活性，但磺胺活性較弱，作用時(shí)間短。經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到磺胺甲 唑等一大批磺胺類藥物。
4.從藥物副作用中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物
磺胺異丙噻二唑?yàn)橐豢咕�，在治療傷寒時(shí)發(fā)現(xiàn)有降血糖作用，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到甲苯磺丁脲等磺酰脲類降血糖藥。異丙嗪最初是作為鎮(zhèn)咳藥應(yīng)用于臨床的，兼有鎮(zhèn)靜的副作用，在此基礎(chǔ)上經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾得到了氯丙嗪，為臨床常用鎮(zhèn)靜藥。
5.由藥物合成中間體發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物
環(huán)胞苷為阿糖胞苷的合成中間體，后經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)環(huán)胞苷也有抗腫瘤作用。
6.通過組合化學(xué)法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物
組合化學(xué)法為一新近發(fā)現(xiàn)的方法，可快速提供大量化合物。但此法依賴于化合物的快速自動(dòng)分離純化技術(shù)和快速自動(dòng)活性篩選系統(tǒng)的使用，設(shè)備昂貴為其主要缺點(diǎn)。
7.用普篩法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物
很多藥物的先導(dǎo)化合物是經(jīng)過普篩法發(fā)現(xiàn)的，因此普篩法仍是先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要途徑。